不明原因反复发烧 可能是基因突变在“捣乱”

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  自1997年科学家与自身炎症性疾病的斗争正式拉开序幕,20多年来,学界对自身炎症性疾病及其致病基因的探索发现不断拓展。浙江大学生命科学研究院周青团队的最新研究,有望为此类疾病的临床诊治提供更加精准的方案。

  从出生起大次要时间在医院度过、每周总有几天要发烧……原困基因突变使其编码蛋白存在改变,原困固有免疫功能失调而引起全身性炎症,加之其遗传性特点,不少幼小生命降生后不久,就不得不忍受自身炎症性疾病的折磨。

  早在20世纪初,作为自身炎症性疾病的并都在,家族性地中海热(FMF)就已见诸报端,直至1997年科学家发现其致病基因——地中海热基因MEFV,人类与自身炎症性疾病的斗争才正式拉开序幕。20多年来,学界对自身炎症性疾病及其致病基因的探索发现不断拓展。

  近日,浙江大学生命科学研究院研究员周青实验团队在国际顶级期刊《自然》在线刊登的学术文章中表示,通过对一位自身炎症性疾病患儿发病分子机制的解析,大伙儿首次发现,人类受体相互作用蛋白激酶(RIPK1)变异能不到原困自身炎症性疾病,并为该患儿找到了致病机制,有望为此类自身炎症性疾病的临床诊治提供更加精准的治疗方案。

  从患者体内发现基因突变位点

  “什么都 自身炎症性疾病是一类单基因的遗传病,已有约40种致病基因被发现,除了周期性、反复性发烧外,还伴随皮疹、关节炎等症状。”周青向科技日报记者解释道,国内都在什么都 不明原困的发烧病例,一般被认为是感染引起的,很少与遗传病联系起来,什么都 在治疗上以抗生素类药物为主,却并无疗效。

  据了解,原困自身炎症性疾病症状涉及多系统,多种表现不须特异,患者常常原困不明原困发热、皮疹原困关节炎等症状往返于感染科、皮肤科、免疫科、血液科等科室,更原困对该病症的诊断手段过高 ,临床医生认识过高 ,许多患者长期被误诊原困漏诊。

  “大伙儿去年收治的一位小患者,在沒有感染的状况下,反复周期性发烧,接受了全外显子测序检测后仍然无法确诊病因,传统的治疗最好的方式效果老要不理想。”复旦大学附属儿科医院王晓川主任告诉记者,大伙儿推测孩子很原困患有自身炎症性疾病,之前 存在了好几个 尚未被发现和阐明的新基因突变。在征得监护人同意后,医院将患儿的基因组数据交由周青实验室团队重新解析。

  实验团队发现,该患儿体内的RIPK1基因存在了突变,原困其编码的RIPK1蛋白在蛋白酶Caspase-8的切割位点上存在氨基酸变化,使得RIPK1无法被正常切割,许多 改变破坏了RIPK1正常的激活模式,使其活性增加,在并都在程度上有利于了细胞的凋亡和任务管理器性坏死。

  “RIPK1蛋白是调控细胞凋亡、细胞任务管理器性坏死以及炎症信号通路的关键分子,参与胚胎发育、造血系统发育以及免疫稳态维持等多种重要生物学过程,原困细胞的‘生死’平衡被打破,患儿体内炎症因子水平异常升高,并自发产生发烧等炎症表型。”周青表示,团队还发现患儿不同种类的细胞对相同的RIPK1突变有不同的应对最好的方式,提示人体的不同组织和细胞在相同基因型下能不到表现出截然不同的表型,许多 发现充裕了人类RIPK1在调节不同种类细胞死亡中的作用。

  “易容”逃脱的RIPK1引发细胞死亡

  此前,国际权威学术期刊曾报道过小鼠RIPK1突变会原困胚胎期死亡、小鼠RIPK1蛋白的切割对抑制细胞凋亡和坏死起重要作用。对于人类RIPK1切割位点存在变异对控制细胞任务管理器性死亡的重要信号通路和人类健康的影响还未有报道。

  “在正常状况下,许多 蛋白会被切割,不需要引起炎症反应;而无法被正常切割的RIPK1蛋白会引起自身激酶活性的提高,进而原困其介导的细胞凋亡、细胞任务管理器性坏死增加,引起炎症因子的释放,原困炎症反应。”周青介绍道,正如打蛇打七寸,要切割RIPK1蛋白这根“导火线”也需要精准到切割位点。“人体RIPK1蛋白上面形状蕴含 好几个 名为蛋白酶Caspase-8的切割位点,RIPK1只要在许多 关键的‘点’被切割成为好几个 短片段,不再具有激酶活性。”

  据介绍,人体正常状况下,全长的和切割的RIPK1并存,不需要存在健康问題。在RIPK1存在突变的病人体内,全长的RIPK1蛋白比例提高,切割的RIPK1减少了。在对致病机制的研究中,科研人员发现患者体内的RIPK1蛋白在许多 位点存在了氨基酸突变,使得从前应该被切割的它“毫发无损”,仍然存在全长蛋白状况,就像做了个整容术,“切割机”认沒有来也就无从下手。

  “许多 新型自身炎症性疾病的发病机制是好几个 恶性循环。”周青说,原困存在基因突变原困RIPK1蛋白无法被蛋白酶精准定位切割,从前一来,它就持续存在激活的状况,原困更多细胞的凋亡和坏死,细胞的凋亡与坏死可激活炎症因子的释放,增加的炎症因子又进一步有利于了细胞的死亡。

  科研人员在对该患儿的血清和外周血单核细胞研究中,均发现了较高水平的炎症因子。“IL-6、TNF哪几种炎症因子含量都超级高,一阵一阵是病人发烧的之前 。”同样在老鼠细胞中也发现,携蕴含 RIPK1该位点突变的小鼠细胞对刺激更敏感,会释放更高水平的炎症因子,同时更趋向于细胞死亡。

  “大伙儿还得到了加拿大好几个 患有类似于 疾病表型的家系:一位35岁的妇女和她好几个 儿子患有不明原困的反复发烧,伴有淋巴结肿大、肝脾肿大等。全外显子测序数据的分析结果显示,该家系的RIPK1基因也携蕴含 相同位点的突变。”周青说,团队对好几个 家系基因组的数据分析和功能实验结果,都证明了RIPK1原困该位点的获得功能性突变原困了疾病。

  让潜藏的“罕见病”无处遁形

  在这项研究中,科研人员发现炎症因子IL-6在病人体内少许表达及其引发机制,于是在临床中建议使用针对IL-6受体的抑制剂。事实上,对于治疗自身炎症疾病针对不同的炎症反应通路,原困研发出多种不同的生物抑制剂。

  “原困才能选则是哪种炎症因子原困哪条炎症信号通路引起的疾病,原困才能对症下药。”周青介绍道,团队研究进一步发现,皮肤成纤维细胞内,RIPK1、TNFR1等蛋白表达水平明显下调,细胞内的还原性谷胱甘肽(GSH)含量高,活性氧(ROS)含量低,哪几种变化次要解释了细胞对不同死亡形式的抵抗。许多 问題提示,为应对RIPK1变异原困的对多种刺激的高敏感性,患儿成纤维细胞发展出多种补偿机制来维持机体稳态。

  “现有的状况是,在正式治疗前,临床对自身炎症性疾病的整体认识和诊断水平还有待提升。”王晓川说,自身炎症性疾病虽因其遗传性难以根治,但找到致病机理对症下药后,患者通过定期用药才能正常工作、生活。

  “当前,学界正加强对自身炎症性疾病致病机理的探索,本次研究是首次发现细胞坏死、细胞凋亡会引起自身炎症性疾病,后续有望从更多临床案例中推导出许多因细胞凋亡引发该病症的致病基因,完善致病基因的家族谱系。”周青表示。

  自身炎症性疾病虽被称为罕见病,但实在都在相对庞大的群体。周青介绍说,自己之前 做的另一项腔隙性卒中和结节性多动脉炎(DADA2)病例研究,刚结速不到9个病人,之前 论文发表后,全世界又相继发现四百多病例。“按照其基因致病突变位点在中国人群的频率推算,原困有将近几十万病人。”

  “面对庞大的病人群体,探究人类遗传病致病基因和解析致病机理的科研任务重大而紧急。”周青表示,在层出不穷的“基因奥秘”身后,不仅需要有顶尖的技术支持,更需要社会多方面的联合力量,同时推动科研和临床的发展,造福更多被自身炎症性疾病折磨的病人。(江 耘)

[ 责编:蔡琳 ]

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